Σύνδρομο Ευθραύστου Χ (Fragile X syndrome)
Το σύνδρομο Ευθραύστου Χ είναι η πιο συχνά κληρονομούμενη αιτία διαταραχής της νοητικής ανάπτυξης με τους ασθενείς να εμφανίζουν παράλληλα διαταραχές του αυτιστικού φάσματος (50-70% των ασθενών), μακροκεφαλία, μακροορχιδισμό, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και σπασμούς (20% των ασθενών). Η συχνότητα του νοσήματος εκτιμάται σε 1/4000 άρρενα και 1/8000 θηλέα.
Το υπεύθυνο γονίδιο, FMR1 (fragile X messenger ribonucleoprotein, χρωμοσωμική θέση Xq27.3), φέρει μια τρινουκλεοτιδική επανάληψη CGG στην 5’ αμετάφραστη περιοχή του εξονίου 1 και κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη FMRP. Στο 99% των ασθενών η μοριακή βλάβη καλείται πλήρης μετάλλαξη και αφορά την επέκταση της τρινουκλεοτιδικής αλληλουχίας CGG (>200 επαναλήψεις) και την επακόλουθη μεθυλίωση και μεταγραφική απενεργοποίηση του γονιδίου.
Επέκταση της αλληλουχίας CGG μεταξύ 55-200 επαναλήψεις καλείται προμετάλλαξη, συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο μεταβίβασης αλληλομόρφου με μεγαλύτερη επέκταση στην επόμενη γενιά και σε επίπεδο κλινικών εκδηλώσεων μπορεί να μην συνδέεται με συμπτώματα ή να συσχετίζεται με:
Αλληλόμορφα στο εύρος των 45-54 επαναλήψεων («γκρίζα ζώνη») χρήζουν προσοχής καθώς δεν σχετίζονται με άμεσο κίνδυνο επέκτασης σε πλήρη μετάλλαξη αλλά λόγω της αστάθειας που παρουσιάζουν, δύνανται να επεκταθούν στο εύρος της προμετάλλαξης σε επόμενες γενιές.
Λόγω του δυναμικού χαρακτήρα της αλληλουχίας CGG παρατηρούνται φαινόμενα ιστοειδικού μωσαϊκισμού που αφορούν την παρουσία διαφορετικού μεγέθους αλληλουχίας στους διαφορετικούς ιστούς, υποδεικνύοντας την αναγκαιότητα μελέτης περισσότερων δειγμάτων (αίμα, επίχρισμα παρειών, τριχωτό κεφαλής κα) για καλύτερη διερεύνηση. Παθογόνες παραλλαγές ενός ή μερικών νουκλεοτιδίων, ή ελλείμματα του γονιδίου FMR1 ανιχνεύονται σπάνια, αφορούν το 1% των ασθενών και απαιτούν διαφορετική εργαστηριακή διερεύνηση για την ανίχνευση τους.
Fragile X Syndrome is the most common inherited cause of intellectual developmental disorder. In addition, patients often present with autism spectrum disorders (50–70% of patients), macrocephaly, macroorchidism, gastroesophageal reflux, and seizures (20% of patients). The prevalence of the disorder is estimated at 1 in 4,000 males and 1 in 8,000 females.
The causative gene, FMR1 (fragile X messenger ribonucleoprotein, chromosomal location Xq27.3), contains a CGG trinucleotide repeat in the 5′ untranslated region of exon 1 and encodes the FMRP protein. In 99% of patients, the molecular defect is referred to as a full mutation and involves expansion of the CGG trinucleotide sequence (>200 repeats), followed by methylation and transcriptional silencing of the gene.
Expansion of the CGG sequence to 55–200 repeats is referred to as a premutation. It is associated with an increased risk of transmitting an allele with a larger expansion to the next generation and, in terms of clinical manifestations, may either be asymptomatic or associated with:
• Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency (FXPOI). This clinical entity is observed in approximately 20% of female premutation carriers and is characterized by hypergonadotropic hypogonadism before the age of 40. POI is diagnosed in women with absence of menstruation for 4–6 months and two follicle-stimulating hormone (FSH) values consistent with menopause, measured at least one month apart.
•Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS).This is a late-onset neurodegenerative disorder characterized by progressive ataxia, tremor, and impaired coordination and balance. Neuropsychiatric manifestations and cognitive decline may also occur. It is more common in males carrying the premutation (~40% of males and ~16–20% of females).
• Fragile X-associated Neuropsychiatric Disorders (FXAND). These affect approximately 50% of individuals with the premutation, regardless of sex. They include ADHD, social difficulties, autism spectrum disorder, and obsessive-compulsive disorder (OCD). In addition, myalgias progressing to fibromyalgia, chronic fatigue, and sleep disorders may also be observed.
Alleles within the range of 45–54 repeats (“gray zone”) require attention, as they are not associated with an immediate risk of expansion to a full mutation; however, due to their instability, they may expand into the premutation range in subsequent generations.
Due to the dynamic nature of the CGG repeated sequence, tissue-specific mosaicism may occur, involving the presence of different repeat sizes in different tissues. This highlights the need to analyze multiple sample types (blood, buccal swab, hair follicles, etc.) for more comprehensive investigation. Pathogenic variants involving one or several nucleotides, or deletions in the FMR1 gene, are detected rarely, accounting for approximately 1% of patients, and require different laboratory approaches for their detection.
PCDH19
Το γονίδιο PCDH19 (protocadherin 19) εδράζεται στη χρωμοσωμική θέση Xq22.1 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη πρωτοκαδερίνη 19 που είναι υπεύθυνη για τις εξαρτώμενες από ασβέστιο κυτταρικές αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου και το διμερισμό. Παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου PCDH19 σχετίζονται με την εμφάνιση αναπτυξιακής και επιληπτικής εγκεφαλοπάθειας τύπου 9 με κλινική εικόνα που περιλαμβάνει σπασμούς και ποικίλου βαθμού διαταραχές της νοητικής ανάπτυξης.
Ο τρόπος κληρονόμησης είναι φυλοσύνδετος και φυλοπεριοριζόμενος λόγω του φαινομένου της κυτταρικής παρεμβολής κατά το οποίο η συνύπαρξη δύο κυτταρικών πληθυσμών που εκφράζουν την φυσιολογική ή την παραλλαγμένη πρωτεΐνη αντίστοιχα, οδηγεί σε διαταραχές των κυτταρικών αλληλεπιδράσεων και των συνάψεων, δυσλειτουργία του νευρωνικού δικτύου και τελικά στην εμφάνιση επιληπτικών φαινομένων. Η παρουσία δύο χρωμοσωμάτων Χ, σε συνδυασμό και με την τυχαία απενεργοποίηση του Χ χρωμοσώματος στα θήλεα άτομα ευνοεί την συνύπαρξη αυτή και έχει ως αποτέλεσμα την εκδήλωση συμπτωμάτων.
The PCDH19 (protocadherin 19) gene is located on chromosome Xq22.1 and encodes the protocadherin 19 protein, which is responsible for calcium-dependent cell-to-cell interactions and dimerization. Pathogenic variants in the PCDH19 gene are associated with Developmental and Epileptic Encephalopathy type 9, with symptoms that include seizures and varying degrees of intellectual developmental disorders.
The mode of inheritance is X-linked and sex-limited due to the phenomenon of cellular interference, in which the coexistence of two cell populations expressing either the normal or the altered protein leads to impaired cellular interactions and synaptic function, dysfunction of neuronal networks, and ultimately the development of epileptic phenomena. The presence of two X chromosomes, together with random X-chromosome inactivation in females, favors this coexistence and results in symptom manifestation.
ANGELMAN & PRADERWILLI
Τα σύνδρομα Prader Willi και Angelman αποτελούν νευροαναπτυξιακά νοσήματα που οφείλονται σε διαταραχές της χρωμοσωμικής περιοχής 15q11-13 η οποία υπόκεινται σε αποτύπωση ώστε να εξασφαλίζεται η μονοαλληλική έκφραση γονιδίων ανάλογα με την γονεϊκή τους προέλευση.
Το σύνδρομο Angelman χαρακτηρίζεται από σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση, αταξικό βάδισμα, τρόμο άκρων, συμπεριφορικές διαταραχές με απρόσφορο γέλιο και επιληψία. Στην πλειοψηφία των ασθενών απαντάται έλλειμμα στο μητρικής προέλευσης χρωμόσωμα 15 στην περιοχή q11-13 και ακολουθούν διαταραχές στο κέντρο αποτύπωσης (10-15%), σημειακή παραλλαγή στο μητρικής προέλευσης αντίγραφο του γονιδίου UBE3A (5-10%) ή πατρική μονογονεϊκή δισωμία (1-2%).
Το σύνδρομο Prader Willi χαρακτηρίζεται από νεογνική υποτονία η οποία εξελίσσεται σε υπερφαγία, παχυσαρκία, διαταραχές της νοητικής ανάπτυξης και της συμπεριφοράς και υπογοναδισμό. Στην πλειοψηφία των ασθενών απαντάται έλλειμμα στο πατρικής προέλευσης χρωμόσωμα 15 στην περιοχή q11-13 (70%) και ακολουθούν μητρική μονογονεική δισωμία (20%) και διαταραχές στο κέντρο αποτύπωσης (10%).
Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome are neurodevelopmental disorders caused by abnormalities in the chromosomal region 15q11–13, which is subject to genomic imprinting in order to ensure monoallelic expression of genes according to their parental origin.
Angelman syndrome is characterized by severe psychomotor delay, ataxic gait, tremor, behavioral disturbances with inappropriate laughter, and epilepsy. In the majority of patients, a deletion of the maternally derived chromosome 15 in the q11–13 region is identified. Other causes include imprinting center defects (10–15%), single or oligo- nucleotide variants in the maternally derived copy of the UBE3A gene (5–10%), or paternal uniparental disomy (1–2%).
Prader-Willi syndrome is characterized by neonatal hypotonia progressing to hyperphagia, obesity, intellectual and behavioral disorders, and hypogonadism. In the majority of patients, a deletion of the paternally derived chromosome 15 in the q11–13 region is identified (70%), followed by maternal uniparental disomy (20%) and imprinting center defects (10%).
BECKWITHWIEDEMANN
Το σύνδρομο Beckwith Wiedemann αποτελεί νόσημα υπερανάπτυξης με κύρια κλινικά χαρακτηριστικά μακρογλωσσία, ομφαλοκήλη, ημιϋπερτροφία, νεογνική υπογλυκαιμία, μακροσωμία και εμβρυονικούς όγκους (από κύτταρα που παρέμειναν από την περίοδο της εμβρυικής ανάπτυξης). Οφείλεται σε διαταραχές της αποτυπωμένης χρωμοσωμικής περιοχής 11p15.5 οι οποίες στην πλειοψηφία των ασθενών αφορούν μεμονωμένη υπομεθυλίωση της περιοχής KvDMR/IC2 στο μητρικής προέλευσης αλλήλιο, ή πατρική μονογονεϊκή δισωμία χρωμοσώματος 11, μεμονωμένη υπερμεθυλίωση της περιοχής Η19 DMR/IC1 στο μητρικής προέλευσης αλλήλιο (5-10%), διπλασιασμοί της περιοχής 11p15 στο μητρικό αλλήλιο (<3%), μικροελλείμματα (<1%), παθογόνες παραλλαγές στο μητρικό αντίγραφο του γονιδίου CDKN1C (40% στις οικογενείς περιπτώσεις και 5% στις σποραδικές) και χρωμοσωμικές ανακατατάξεις (<1%).
Beckwith-Wiedemann syndrome is an overgrowth disorder with major clinical features including macroglossia, omphalocele, hemihyperplasia, neonatal hypoglycemia, macrosomia, and embryonal (made up of cells left over from fetal development) tumors. It is caused by abnormalities affecting the imprinted chromosomal region 11p15.5 which in the majority of patients involve isolated hypomethylation of the KvDMR/IC2 region on the maternally derived allele, or paternal uniparental disomy of chromosome 11. Other causes include isolated hypermethylation of the H19 DMR/IC1 region on the maternally derived allele (5–10%), duplications of the 11p15 region on the maternal allele (<3%), microdeletions (<1%), pathogenic variants in the maternally inherited copy of the CDKN1C gene (40% in familial cases and 5% in sporadic cases), and chromosomal rearrangements (<1%).
TRIP12
Το γονίδιο TRIP12 (thyroid hormone receptor interactor 12, χρωμοσωμική θέση 2q36.3) κωδικοποιεί για μία πρωτεΐνη με ρόλο στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, στο νευρωνικό πολλαπλασιασμό και διαφοροποίηση, καθώς και στην αποικοδόμηση άλλων πρωτεϊνών. Παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου TRIP12 σχετίζονται με την εμφάνιση αυτοσωμικής επικρατητικής διαταραχής της νοητικής ανάπτυξης τύπου 49 με συμπτωματολογία που μπορεί να περιλαμβάνει νευροαναπτυξιακές και συμπεριφορικές διαταραχές, σπασμούς και ευρήματα στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα.
The TRIP12 gene (thyroid hormone receptor interactor 12, chromosomal location 2q36.3) encodes a protein involved in brain development, neuronal proliferation and differentiation, as well as the degradation of other proteins. Pathogenic or likely pathogenic variants in the TRIP12 gene are associated with autosomal dominant Intellectual Developmental Disorder type 49, with clinical manifestations that may include neurodevelopmental and behavioral distarbunces, seizures, and electroencephalographic abnormalities.
CNOT3
Το γονίδιο CNOT3 (CCR4-NOT transcription complex, subunit 3, χρωμοσωμική θέση 19q13.42) κωδικοποιεί για μία πρωτεΐνη με ρυθμιστική δράση στην RNA πολυμεράση ΙΙ κατά την μεταγραφή. Εκ νέου (de novo) παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου CNOT3 κληρονομούνται με αυτοσωμικό επικρατητικό χαρακτήρα και σχετίζονται με την εμφάνιση διαταραχής της νοητικής ανάπτυξης, συνοδευόμενης από καθυστέρηση λόγου, αυτισμό και δυσμορφίες προσώπου.
The CNOT3 gene (CCR4-NOT transcription complex, subunit 3, chromosomal location 19q13.42) encodes a protein with a regulatory role on RNA polymerase II during transcription. De novo pathogenic or likely pathogenic variants in the CNOT3 gene are inherited in an autosomal dominant manner and are associated with intellectual developmental disorder accompanied by speech delay, autism, and facial dysmorphism.
ANKRD11
Το γονίδιο ANKRD11 (ankyrin repeat domain-containing protein 11, χρωμοσωμική θέση 16q24.3) κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη που ρυθμίζει την μεταγραφή άλλων γονιδίων και μετέχει στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, στην πλαστικότητα των νευρώνων και στη διαφοροποίηση των δενδριτών. Παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου ANKRD11, που εντοπίζονται ως επί το πλείστον στο εξόνιο 9, κληρονομούνται με αυτοσωμικό επικρατητικό χαρακτήρα και σχετίζονται με την εμφάνιση συνδρόμου KBG το οποίο χαρακτηρίζεται από μακροδοντία, δυσμορφίες προσώπου, χαμηλό ανάστημα, διαταραχές της νοητικής ανάπτυξης και της συμπεριφοράς και σπασμούς.
The ANKRD11 gene (ankyrin repeat domain-containing protein 11, chromosomal location 16q24.3) encodes a protein that regulates the transcription of other genes and participates in brain development, neuronal plasticity, and dendritic differentiation. Pathogenic or likely pathogenic variants in the ANKRD11 gene, most commonly identified in exon 9, are inherited in an autosomal dominant manner and are associated with KBG Syndrome, which is characterized by macrodontia, facial dysmorphism, short stature, intellectual developmental and behavioral disorders, and seizures.
Σύνδρομο NOONAN
Το σύνδρομο Noonan χαρακτηρίζεται από δυσμορφίες προσώπου, χαμηλό ανάστημα, συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες και νευροαναπτυξιακή καθυστέρηση. Συχνότερα ανευρίσκονται παραλλαγές στο γονίδιο PTPN11 και ακολουθούν με βάση τη συχνότητα παραλλαγές στα γονίδια SOS1, LZTR1, RIT1, RAF1, KRAS, SOS2, BRAF, MAP2K1, MRAS,NRAS, RRAS2 και RASA2.
Noonan syndrome is characterized by facial dysmorphism, short stature, congenital heart defects, and neurodevelopmental delay. Variants in the PTPN11 gene are most commonly identified, followed in frequency by variants in the SOS1, LZTR1, RIT1, RAF1, KRAS, SOS2, BRAF, MAP2K1, MRAS, NRAS, RRAS2, and RASA2 genes.
