Οι Αναπτυξιακές και Επιληπτικές Εγκεφαλοπάθειες (ΑΕΕ) αποτελούν μια ομάδα σοβαρών νευρολογικών διαταραχών που εμφανίζονται συνήθως από τη βρεφική ή την πρώιμη παιδική ηλικία. Χαρακτηρίζονται από επιληπτικές κρίσεις που συχνά είναι δύσκολο να ελεγχθούν και μπορεί να επηρεάσουν τη νοητική ανάπτυξη, τη συμπεριφορά και τη νευρολογική ανάπτυξη του παιδιού. Μέχρι το 2017 οι διαταραχές αυτές αναφέρονταν ως «Επιληπτικές Εγκεφαλοπάθειες». Η ονομασία άλλαξε από τη Διεθνή Ένωση κατά της Επιληψίας (ILAE) σε «Αναπτυξιακές και Επιληπτικές Εγκεφαλοπάθειες» (Developmental and Epileptic Encephalopathies – DEEs), ώστε να αναγνωρίζεται ότι τόσο οι επιληπτικές κρίσεις όσο και η ίδια η αναπτυξιακή διαταραχή συμβάλλουν στην κλινική εικόνα του ασθενούς.
Η συχνότητά τους εκτιμάται περίπου σε 1 ανά 2.000 γεννήσεις ετησίως.
Γενετικά αίτια
Οι ΑΕΕ παρουσιάζουν μεγάλη γενετική ετερογένεια, δηλαδή μπορούν να προκληθούν από βλάβες σε πολλά διαφορετικά γονίδια.
Συχνότερα εντοπίζονται:
Σπανιότερα, οι ΑΕΕ μπορεί να σχετίζονται με:
Η λειτουργία του νευρώνα μπορεί να διαταραχθεί σε διαφορετικά στάδια που περιλαμβάνουν:
1. Διαταραχή των μεταγραφικών ρυθμίσεων (συνοψίζεται με τον αγγλικό όρο «Interneuronopathies»)
Οι διαταραχές αυτές επηρεάζουν τους διάμεσους νευρώνες, κύτταρα που συμβάλλουν στον έλεγχο της ηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου. Η απώλεια ή διαταραχή της μεταναστευτικής ικανότητας των διάμεσων νευρώνων τελικά οδηγεί σε διαταραχή του ανασταλτικού ελέγχου στον εγκέφαλο και στην έλλειψη της νευροτροπικής δράσης των μορίων GABA
2. Διαυλοπάθειες (Channelopathies) (διαταραχές στη νευρωνική διεγερσιμότητα)
Οι διαυλοπάθειες οφείλονται σε παραλλαγές γονιδίων που κωδικοποιούν τους ιοντικούς (τασεοελεγχόμενους) διαύλους, δηλαδή πρωτεΐνες που βρίσκονται στην λιπιδική διπλοστοιβάδα των κυτταρικών μεμβρανών και ελέγχουν τη μετακίνηση ιόντων μέσα και έξω από τα νευρικά κύτταρα. Η φυσιολογική λειτουργία αυτών των διαύλων είναι απαραίτητη για τη δημιουργία και μετάδοση των ηλεκτρικών σημάτων του εγκεφάλου. Όταν δυσλειτουργούν, μπορεί να προκαλέσουν υπερδιέγερση των νευρώνων και εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων.
3. Συναπτοπάθειες (Synaptopathies)
Οι συναπτοπάθειες επηρεάζουν τη λειτουργία των συνάψεων, δηλαδή των σημείων επικοινωνίας μεταξύ των νευρικών κυττάρων. Οι διαταραχές αυτές επηρεάζουν την απελευθέρωση ή πρόσδεση των νευροδιαβιβαστών μέσω των συναπτικών κυστιδίων, με αποτέλεσμα διαταραχή της επικοινωνίας μεταξύ των νευρώνων.
Διαυλοπάθειες νατρίου
Οι διαυλοπάθειες αποτελούν έναν από τους συχνότερους μηχανισμούς που οδηγούν στην εμφάνιση επιληψίας. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι διαυλοπάθειες νατρίου που συναντώνται και πιο συχνά.
Οι δίαυλοι νατρίου είναι πρωτεΐνες-διαμεμβρανικά σύμπλοκα που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη και ελέγχουν τη μετακίνηση ιόντων νατρίου που είναι απαραίτητη για την την έναρξη και την πυροδότηση των δυναμικών δράσης. Αποτελούνται από μια α υπομονάδα και μία ή περισσότερες β υπομονάδες. Οι α υπομονάδες τασεοελεγχόμενων δίαυλων νατρίου, που εκφράζονται στον εγκέφαλο, κωδικοποιούνται από τα γονίδια SCN1A, SCN2A και SCN8A.
Γονίδιο SCN1A
Το γονίδιο SCN1A (sodium voltage-gated channel, alpha subunit 1) εδράζεται στην θέση 2q24.3 και κωδικοποιεί για την α υπομονάδα του νευρωνικού τασεοελεγχόμενου διαύλου νατρίου 1.
Παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο SCN1A έχουν συσχετισθεί με εύρος κλινικών οντοτήτων που περιλαμβάνει :
Γονίδιο SCN2A
Το γονίδιο SCN2A (voltage-gated, type II sodium channel, alpha subunit) εδράζεται στην θέση 2q24.3 και κωδικοποιεί την α υπομονάδα του νευρωνικού τασεοελεγχόμενου διαύλου νατρίου 2. Παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου SCN2A απαντώνται στο 1% των ατόμων με ΑΕΕ και συσχετίζονται με φάσμα διαταραχών που περιλαμβάνει:
Γονίδιο SCN8A
Το γονίδιο SCN8A (voltage-gated, type VIII, alpha subunit) εδράζεται στην θέση 12q13.13 και κωδικοποιεί την α υπομονάδα του νευρωνικού τασεο-ελεγχόμενου διαύλου νατρίου 8. Παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου SCN8A έχουν συσχετισθεί με
Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι διαφορετικές, ως προς το είδος, την θέση και την λειτουργική επίπτωση, παραλλαγές στο ίδιο γονίδιο μπορεί να προκαλέσουν διαφορετικά κλινικά χαρακτηριστικά, γεγονός που εξηγεί το ευρύ φάσμα συμπτωμάτων που παρατηρείται στους ασθενείς.
Γονίδιο GRIN2A
Το γονίδιο GRIN2A (ionotropic N-methyl-D-aspartate glutamate receptor subunit 2A) κωδικοποιεί μία υπομονάδα του υποδοχέα NMDA (N-methyl-D-aspartate), που αποτελεί ιοντικό δίαυλοπου εκφράζεται στον εγκέφαλο, και που συμμετέχει στη μετάδοση νευρικών σημάτων και στις διαδικασίες μάθησης και μνήμης. Παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες παραλλαγές του GRIN2A σχετίζονται με αυτοσωμική επικρατητική εστιακή επιληψία και διαταραχή λόγου με ή χωρίς διαταραχές της νοητικής ανάπτυξης
Γονίδιο PRRT2
Το γονίδιο PRRT2 (proline-rich transmembrane protein 2) εδράζεται στην χρωμοσωμική θέση 16p11.2 και κωδικοποιεί για την πλούσια σε προλίνη διαμεμβρανική πρωτεΐνη τύπου 2. Οι διαταραχές που σχετίζονται με παραλλαγές του γονιδίου PRRT2 συγκαταλέγονται στις συναπτοπάθειες και επηρεάζουν την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών. Παθογόνες ή πιθανώς παθογόνες παραλλαγές του γονιδίου σχετίζονται με ένα ευρύ φαινοτυπικό φάσμα που περιλαμβάνει:
Developmental and Epileptic Encephalopathies (DEEs) are a group of severe neurological disorders that typically present during infancy or early childhood. They are characterized by epileptic seizures, often difficult to control, and may adversely affect a child's cognitive development, behavior, and neurological function.
Until 2017, these disorders were referred to as “Epileptic Encephalopathies.” The terminology was revised by the International League Against Epilepsy to “Developmental and Epileptic Encephalopathies” (DEEs) to acknowledge that both epileptic activity and the underlying developmental disorder contribute to the patient's clinical presentation.
The estimated incidence of DEEs is approximately 1 in 2,000 live births per year.
Genetic Causes
DEEs show marked genetic heterogeneity, meaning that they can result from variable alterations in many different (or even the same) genes.
The most common causes include:
Less commonly, DEEs may be associated with:
Mechanisms of Neuronal Dysfunction
Neuronal function may be disrupted at different levels, including:
1. Transcriptional Regulatory Disorders (Interneuronopathies)
These disorders affect interneurons, specialized brain cells that regulate the brain's neural activity and coordinate higher brain functions. Loss of interneurons or impaired neuronal migration can lead to reduced inhibitory control within the brain and diminished neurotrophic effects of GABA, thereby increasing susceptibility to seizures.
2. Channelopathies (Disorders of Neuronal Excitability)
Channelopathies result from alterations in genes encoding ion channels, particularly voltage-gated ion channels. These proteins are found withinthe lipid bilayer of cell membranes and regulate the transmission of ions into and out of nerve cells.
Normal ion channel function is essential for the generation and propagation of electrical signals in the brain. Dysfunction of these channels can lead to neuronal hyperexcitability and the development of epileptic seizures.
3. Synaptopathies
Synaptopathies affect synapses, the specialized junctions through which neurons communicate with one another. These disorders impair the release, binding, or function of neurotransmitters through synaptic vesicles, resulting in disrupted neuronal communication.
Sodium Channelopathies
Channelopathies represent one of the most common mechanisms underlying epilepsy. Among them, sodium channelopathies are particularly frequent.
Voltage-gated sodium channels are transmembrane protein complexes that regulate sodium ion movement across the cell membrane and are essential for the initiation and propagation of action potentials. These channels consist of one α-subunit and one or more β-subunits. The α-subunits of voltage-gated sodium channels expressed in the brain are encoded by the genes SCN1A, SCN2A, SCN3A, and SCN8A.
SCN1A Gene
The SCN1A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 1) gene is located at chromosome 2q24.3 and encodes the α-subunit of neuronal voltage-gated sodium channel 1.
Pathogenic variants in SCN1A have been associated with a broad spectrum of clinical disorders, including:
SCN2A Gene
The SCN2A (voltage-gated, type II sodium channel, alpha subunit) gene is also located at chromosome 2q24.3 and encodes the α-subunit of neuronal voltage-gated sodium channel 2.
Pathogenic or likely pathogenic variants in SCN2A are identified in approximately 1% of individuals with DEEs and are associated with a spectrum of disorders which includes:
SCN8A Gene
The SCN8A (voltage-gated, type VIII sodium channel, alpha subunit) gene is located at chromosome 12q13.13 and encodes the α-subunit of neuronal voltage-gated sodium channel 8.
Pathogenic or likely pathogenic variants in SCN8A have been associated with:
It should be noted that different variants within the same gene may produce distinct clinical phenotypes depending on their type, location, and functional effect (loss-of-function or gain-of-function). This may explain the broad spectrum of symptoms observed among affected individuals.
GRIN2A Gene
The GRIN2A (ionotropic N-methyl-D-aspartate glutamate receptor subunit 2A) gene encodes a subunit of the NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor, an ion channel expressed in the brain that plays a crucial role in neuronal signaling, learning, and memory.
Pathogenic or likely pathogenic variants in GRIN2A are associated with autosomal dominant focal epilepsy with speech disorder and with or without impaired intellectual development.
PRRT2 Gene
The PRRT2 (proline-rich transmembrane protein 2) gene is located at chromosome 16p11.2 and encodes proline-rich transmembrane protein 2.
Disorders associated with PRRT2 variants are classified as synaptopathies because they affect neurotransmitter release at the synapse.
Pathogenic or likely pathogenic variants in PRRT2 have been associated with a broad phenotypic spectrum, including:
