Tο νόσημα
Το σύνδρομο Rett (RΤΤ) είναι φυλοσύνδετη επικρατητική νευροαναπτυξιακή διαταραχή και αποτελεί τη δεύτερη αιτία νοητικής υστέρησης στα κορίτσια μετά το σύνδρομο Down. Το σύνδρομο RTT εμφανίζεται με συχνότητα 1:10000 -1:15000 κορίτσια και συναντάται πολύ πιο σπάνια στα αγόρια, στα οποία και μέχρι πρόσφατα θεωρείτο θανατηφόρος νόσος (~70 γνωστές περιπτώσεις αρρένων διεθνώς). Χαρακτηρίζεται από ομαλή ψυχοκινητική εξέλιξη μέχρι τους 6-12 μήνες ζωής, ενώ στη συνέχεια παρατηρείται σταδιακή μικροκεφαλία και παλινδρόμηση των αποκτηθεισών γνωστικών και κινητικών ικανοτήτων με εγκατάσταση τυπικών στερεοτυπικών κινήσεων στα χέρια, αυτιστικών τάσεων και δυσκολίας στη βάδιση.
Γενετική διαταραχή
Στη πλειοψηφία των ασθενών με RTT παρατηρούνται μεταλλάξεις στο γονίδιο MECP2- στο χρωμόσωμα Χ (θέση q27.3)- που συνήθως εμφανίζονται εκ νέου (de novo) ή σπανιότερα πρόειται για γαμετικό μωσαϊκισμό των γονέων, δυσχεραίνοντας την εκτίμηση του κινδύνου επανεμφάνισης στην οικογένεια. H εκτενής ανάλυση των 4 εξωνίων του γονιδίου MECP2 από το 1999 έως σήμερα έχει αποκαλύψει περισσότερες από 255 μεταλλάξεις. Οι οκτώ συχνότερες ανιχνεύονται στα εξώνια 3 και 4 και καλύπτουν το 65%-70% όλων των μεταλλάξεων ενώ το 10% αφορά μικρά ελλείμματα (20-150 bp) στο καρβοξυτελικό άκρο, σε μια περιοχή με πολλά επαναληπτικά στοιχεία μεταξύ των κωδικονίων 1040-1200 και επιρρέπεια για θραύση του DNA. Μοριακή διάγνωση με τεχνικές βασισμένες στην PCR, προσφέρεται στο 60-85% των περιπτώσεων κλασικού RS. Εφαρμογή νεότερων μεθόδων για ανίχνευση μεγάλων ανακατατάξεων ανεβάζει το ποσοστό διάγνωσης στο 95%. Το εξόνιο 1 έχει αρχίσει να μελετάται πρόσφατα και φαίνεται να συμβάλλει μόνο κατά 0,5% στη παθογένεια του RTT, ενώ στο εξόνιο 2 δεν έχουν παρατηρηθεί μεταλλάξεις.
Τύπος κληρονομικότητας
Ο κίνδυνος επανεμφάνισης ανέρχεται σε 50 % στις σπάνιες περιπτώσεις που η μητέρα είναι φορέας της μετάλλαξης. Το ερώτημα που εγείρεται είναι πώς η μητέρα που είναι φορέας δεν είναι και η ίδια ασθενής. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί μόνο με τη θεωρία της Lyon και το πρότυπο μεθυλίωσης των Χ χρωμοσωμάτων. Αν στην προκειμένη περίπτωση το παθολογικό αλληλόμορφο είναι αυτό που επιλεκτικά έχει μεθυλιωθεί («skewed methylation») και απενεργοποιηθεί, τότε η μητέρα δεν νοσεί (εφόσον το ενεργό αλληλόμορφο είναι το φυσιολογικό), αλλά έχει κίνδυνο 50% μεταβίβασης της παθολογικής μετάλλαξης.
Διάγνωση
Η κλινική διάγνωση του συνδρομου περιλαμβάνει και σε αυτή τη περίπτωση την ενδελεχή κλινική εξέταση και την καταγραφή διαγνωστικών κριτηρίων, τα κυριότερα των οποίων είναι η σημαντική ψυχοκινητική καθυστέρηση που παρατηρείται μετά απο φυσιολογική ανάπτυξη μέχρι την ηλικία των 12 με 18 μηνών. Η εργαστηριακή διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνει: (α) μεθόδους σάρωσης για την αποκάλυψη μεταλλάξεων στα εξόνια 3 και 4 στα οποία και συσσωρεύεται το 65-90% των μεταλλάξεων και (β) MLPA για τον χαρακτηρισμό ελλειμμάτων ή διπλασιασμών των εξονίων ή και όλου του γονιδίου.
ΤΙ ΠΡΟΣΦΕΡΕΙ ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΣΤΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ RETT
Το Εργαστήριο Iατρικής Γενετικής του Πανεπιστημίου Αθηνών αποτελεί τα τελευταία χρονια κέντρο αναφοράς για τη μελέτη του συνδρομου RTT που περιλαμβάνει:
