Η διαδικασία διαμόρφωσης  του φυλετικού φαινοτύπου ολοκληρώνεται  κυρίως κατά την περίοδο της εφηβείας με την ανάπτυξη των δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου και την ολοκλήρωση της ικανότητας αναπαραγωγής (φυλετική ανάπτυξη). Στη διαδικασία της διαφοροποίησης του άρρενος φύλου στον άνθρωπο,  ο υποδοχέας των ανδρογόνων AR (Αndrogen Receptor) συμμετέχει ενεργά  με την πρόσδεση των  δύο κυρίαρχων ενδογενών ανδρογόων, τη τεστοστερόνη (Τ) και τη διϋδροτεστοστερόνη (DHT). Βλάβες στον υποδοχέα των ανδρογόνων  οδηγούν στην εκδήλωση συνδρόμων γνωστών ως σύνδρομα αντιστασης στα ανδρογόνα  (Αndrogen Insenitivity Syndromes, AIS)

Τα AIS πιθανώς αντιπροσωπεύουν την πιο συχνή αναγνωρίσιμη αιτία άρρενος ψευδοερμαφροδιτισμού, που αφορά  την ποικίλου βαθμού ατελή  αρρενοποίηση  με΄χρι την αναπτυξη έξω γεννητικά όργανα φυσιολογικού θήλεος σε άτομα  με καρυότυπο άρρενος,  46,ΧΥ    . Σύμφωνα με την βαρύτητα της κλινικής  εικόνας  η διαταραχή ταξινομείται σε τρεις κύριες ομάδες:

1. Σύνδρομο πλήρους αντίστασης στα ανδρογόνα CAIS-Complete Androgen Insensitivity Syndrome:
   Παρατηρείται σε  συχνότητα που κυμαίεται από  1:2000 εως 1:64000 γεννήσεις αγοριών. Τα κύρια φαινοτυπικά χαρακτηριστικά αφορούν τη παρουσία  φυσιολογικών ή σχεδόν φυσιολογικών έξω γεννητικών οργάνων θήλεος με βραχύ τυφλό κόλπο, μικρού βαθμού κλειτοριδoμεγαλία και/ ή μερική σύγκλειση των χειλεοσχεϊκών πτυχών. Οι όρχεις βρίσκονται στην κοιλιακή χώρα  ή στις βουβωνικούς πόρους και κατά την εφηβεία παρατηρείται πρωτοπαθής αμηνόρροια ή διαταραχές της έμμηνου ρύσης ενώ η τρίχωση του εφηβαίου και της μασχάλης απουσιάζει, η είναι αραιή.  Οι ασθενείς κατά τη γέννηση μπορεί να θεωρηθούν   φυσιολογικά  θήλεα, ενώ  κατά την εφηβεία αναζητούν ιατρική συμβουλή συνήθως λόγω πρωτοπαθούς αμηνόρροιας.Σε νεαρότερες ηλικίες ένδειξη για τη νόσο αποτελεί η ανεύρεση βουβωνοκήλης σε φαινοτυπικώς θήλυ νεογνό, ενώ κατά τον  προγεννητικό υπερηχογραφικό έλεγχο ή κατά τη γέννηση η ασυμβατότητα μεταξύ των υπερηχογραφικών και καρυοτυπικών ευρημάτων (46,ΧΥ).
2. Σύνδρομο μερικής αντίστασης στα ανδρογόνα (PAIS) PAIS-Partial Androgen Insensitivity Syndrome:
   Η συχνότητα του συνδρόμου δεν έχει καθοριστεί λόγω της ποικιλομορφίας των κλινικών εκδηλώσεων και του μεγάλου φάσματος διαταραχών των  έξω γεννητικών οργάνων. Στους ασθενείς με PAIS παρατηρούνται έξω γεννητικά όργανα θήλεος, με κλειτοριδομεγαλία και μερική σύγκλειση των χειλεοσχεϊκών πτυχών, έως και άρρενος,  με μικροφαλλία, υποσπαδία και κρυψορχία που αφορά τη βουβωνική περιοχή ή το όσχεο.
3. Ήπιο σύνδρομο αντίστασης στα ανδρογόνα MAIS-Minimal ή ΄Mild Androgen Insensitivity Syndrome:
   Στην ηπιότερη μορφή του το σύνδρομο χαρακτηρίζεται απο ευρήματα που περιορίζονται σε ήπια μικροφαλλία, βαλανικό υποσπαδία ή/και προέχουσα μέση ραφή του όσχεου. Στην εφηβεία και την ενήλικο ζωή παρατηρούνται επίσης διαταραχές  σπερματογένεσης και γονιμότητας, διαφόρου βαθμού γυναικομαστία, υψίσυχνη φωνή, αραιή τρίχωση της γεννητικής περιοχής και της μασχάλης και κάποιου βαθμού ανικανότητα.

Στις δύο πιο σοβαρές μορφές του συνδρόμου  CAIS /PAIS  παρατηρείται επίσης ιδιαίτερη αυξημένη πιθανότητα εξαλλαγών στις γονάδες  και δημιουργίας γοναδοβλαστώματος που χρήζει χειρουργικής αφαίρεσης.

Γενετική Διαταραχή 

Το σύνδρομο σχετίζεται με το γονίδιο του υποδοχέα των ανδρογόνων (AR) που εντοπίζεται  στα μακρά σκέλη του χρωμοσώματος Χ, στη θέση Xq11-12. Το γονίδιο AR κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 919 αμινοξέων με μοριακή μάζα 110KD. Η κωδικοποιούσα περιοχή του γονιδίου  αφορά ~2757 bp ανοικτού πλαισίου ανάγνωσης και  αποτελείται από 8 εξόνια, τα οποία διαχωρίζονται μεταξύ τους από εσόνια μεγέθους μεγαλύτερου από 26 Κb. Το εξόνιο 1, το μεγαλύτερο του γονιδίου, περιλαμβάνει το μισό μήκος της κωδικοποιούσας περιοχής του γονιδίου  και περιέχει δύο πολυμορφικές περιοχές τρινουκλεοτιδικών επαναλήψεων  (CAG  και CGG επαναλήψεων) που κωδικοποιούν   δύο περιοχές πολυγλουταμινών και πολυγλυκινών αντίστοιχα.  Η πρώτη  πολυμορφική  αλληλουχία περιέχει κατά μέσον όρο 21±2  επαναλήψεις CAG, ενώ επέκταση της έχει συσχετισθεί  και  με τη  νόσο Kenedy.

Μέχρι στιγμής  έχουν καταγραφεί στη βάση δεδομένων  πάνω απο 600 μεταλλάξεις του γονιδίου AR  που οδηγούν στην εκδήλωση του συνδρόμου . Στις καταγεγραμμένες αλλοιώσεις περιλαμβάνονται  σημειακές μεταλλάξεις, ενθέσεις ή ελλείμματα ενός ή περισσότερων νουκλεοτιδίων, μεταλλάξεις ματίσματος και  ελλείμματα ολόκληρου ή μέρους του γονιδίο.

Tύπος κληρονομικότητας 

Στο 30% των περιπτώσεων οι μεταλλάξεις εμφανιζονται «εκ νέου» (de novo) και αφορούν μόνο τον ασθενή, χωρίς όμως να μπορεί να αποκλεισθεί και η πιθανότητα γαμετικού μωσαικισμού στη μητέρα. Στο υπόλοιπο  70% ,οι μεταλλάξεις στο γονίδιο AR κληρονομήθηκαν στον ασθενή απο τη μητέρα, με ένα συνδεδεμένο με το Χ υπολειπόμενο τρόπο.Οι  γυναίκες φορείς δεν νοσούν αλλά έχουν 50 % κίνδυνο  να μεταβιβάσουν τη νόσο στους άρρενες απογόνους.

Μοριακή Γενετική Διαγνωση 

Η εργαστηριακή διαγνωστική προσέγγιση περιλαμβάνει μεθόδους σάρωσης για την αποκάλυψη μεταλλάξεων  στα εξόνια 1 εως 8  γονιδίου AR.

ΤΙ ΠΡΟΣΦΕΡΕΙ ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΤΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΑΘΗΝΩΝ ΣΤΗ ΜΟΡΙΑΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Το Εργαστήριο Iατρικής Γενετικής του Πανεπιστημίου Αθηνών αποτελεί τα τελευταία χρονια κέντρο αναφοράς γαι τη μελέτη των συνδρόμων αντίστασης  στα ανδρογόνα που περιλαμβάνει:

1. Εφαρμογή PCR για τον πολλαπλασιασμό των εξονίων 1-8 του γονιδίου AR και την αποκάλυψη ελλειμμάτων
2. Εφαρμογή  τεχνικής ECMA (Εnzymatic Cleavage Missmatch Anallysis) για την αποκάλυψη πιθανών αλλοιώσεων κατα μήκος των εξονίων 1-8 και ανάλυση της πρωτοταγούς δομής του DNA (sequencing) για την ταυτοποίηση και τον χαρακτηρισμό των μεταλλάξεων.
3. Ανίχνευση φορέων  στις οικογένειες των ασθενών  άμεσα όταν ανιχνευθεί  μετάλλαξη στον ασθενή
4. Προγεννητικός έλεγχος σε οικογένειες με γνωστή μετάλλαξη . Επιτυγχάνεται  με μελέτη του DNA του εμβρύου που απομονώνεται από κύτταρα τροφοβλάστης ή κύτταρα αμνιακού υγρού (αμνιοκέντηση)